Depois do reflexivo, violento e super-premiado Onde os Fracos Não Têm Vez, vencedor de quatro prêmios do Oscar, Joel e Ethan Coen voltam a trabalhar com o humor irônico em Queime Depois de Ler, uma história de espionagem conduzida por personagens caricatos e muito engraçados. Interpretado pelo inconfundível John Malkovick, o analista Osborne Cox é uma destas figuras. Assim que chega para uma reunião ultra-secreta na CIA, ele recebe uma péssima notícia: a demissão. De volta a sua casa, ele resolve se dedicar a um livro de memórias e à bebida. Sua esposa, Katie (Tilda Swinton), fica consternada, mas não liga muito, afinal, ela mantém um caso com Harry Pfarrer (George Clooney), um investigador federal casado, e pretende largar Cox. Enquanto isso, no subúrbio de Washington, a funcionária de uma academia, Linda Litzke (Frances McDormand), só pensa em fazer a tão esperada cirurgia plástica. Quando um CD contendo informações para o livro de Cox acidentalmente cai nas mãos de Linda e seu colega Chad Feldheimer (Brad Pitt), a dupla decide tirar proveito da situação. Mas as coisas ficam fora de controle e levam a uma série de encontros engraçados.