Anos após sua última aventura, John Rambo (Sylvester Stallone) leva uma vida solitária no norte da Tailândia Vinte, fronteira de Mianmar - a antiga Birmânia. Ainda que nos arredores esteja acontecendo uma guerra civil entre os birmaneses e a tribo Karen, Rambo há muito tempo desistiu de lutar. Mas seu isolamento termina quando um casal de missionários, Sarah (Julie Benz) e Michael Bennett (Paul Schulze), pede a Rambo que os guie pelo rio Salween para que possam entregar remédios e alimentos para os Karen, uma vez que os militares birmaneses colocaram minas terrestres na estrada.
Após duas semanas, o pastor Arthur Marsh (Ken Howard) conta a Rambo que os missionários foram capturados e pede sua ajuda para resgatá-los. Apesar de ser um soldado treinado para matar, Rambo reluta em se envolver em mais um conflito violento. No entanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer e concorda em liderar um grupo de mercenários até a zona de guerra. O que segue é uma descida ao inferno na Terra.

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