Depois de tentarem quebrar o maior tabu da Alquimia e realizar uma transmutação humana para ressuscitar sua falecida mãe, os irmãos Edward e Alphonse Elric tiveram de pagar um alto preço ¿ Ed perdeu seu braço direito e sua perna esquerda e Al perdeu seu corpo e teve sua alma fixada a uma armadura. Desde então, a dupla está atrás da lendária Pedra Filosofal, com a qual terão seus poderes alquímicos aumentados e assim poderão ter seus corpos de volta.
Os irmãos Elric estão cada vez mais perto de encontrar a Pedra Filosofal. Porém, quanto mais se aproximam dela, mais também se aproximam da verdade por trás de sua origem. Mas eles não são os únicos atrás da Pedra Filosofal. Criaturas artificiais desprovidas de alma conhecidas como Homúnculos conspiram nas sombras para tomar para si a tão desejada pedra. Ao todo eles são sete Homúnculos, cada qual representando um pecado capital - Gula, Ganância, Indolência, Ira, Luxúria, Inveja e Orgulho.
Além disso, por trás desses seres idênticos aos humanos, mas dotados de poderes incríveis, se esconde seu líder, cuja relação com Von Hohenheim, o pai de Ed e Al, também permanece desconhecida.
Mas o maior desafio de Edward e Alphonse é deter ao lado do Coronel Mustang, do Major Armstrong e de seus aliados a conspiração que tomou conta do Governo Federal liderado por King Bradley e, sobretudo, desvendar o que é a ¿Verdade¿ atrás da Porta que se abre toda vez que uma transmutação humana é realizada e assim recuperar seus corpos sem que haja novos sacrifícios.