Numa manhã fria, um carro parte de Nova Jersey para uma longa viagem. Ao volante, vai o jornalista Michael Paterniti. No banco do passageiro, Thomas Harvey, o patologista que quarenta anos antes havia feito a autópsia de Albert Einstein. No porta-malas, acomodado numa mochila, viaja o que se poderia chamar de terceiro passageiro: o cérebro de Einstein. Eles têm como destino a cidade de Berkeley, na Califórnia, onde Harvey pretende se encontrar com Evelyn Einstein, neta do cientista, talvez para entregar a ela o cérebro do avô. Em meio à sucessão de postos de gasolina, motéis e restaurantes de fast-food - paisagem recorrente das estradas americanas -, a dupla vive situações inusitadas; visitam o escritor William S. Burroughs, ex-vizinho de Harvey, que se mantém à base de doses periódicas de metadona e maconha; param numa escola onde o patologista exibe o cérebro do cientista a adolescentes inquietos - e surpreendentemente indiferentes. Ao relato de viagem, Paterniti intercala informações científicas e reflete sobre as vidas de seus personagens. Conduzindo o sr. Albert narra essa jornada imprevisível, que atravessa os Estados Unidos de costa a costa, e empreende também uma investigação sobre a vida e o pensamento de Albert Einstein. Paterniti conta ainda a própria história e a trajetória atribulada de Thomas Harvey, o homem que celebrizou-se ao se apossar de um dos cérebros mais privilegiados de todos os tempos e acabou pagando um preço alto por isso.