Uma guerra devastadora dizimou milhões de pessoas em toda a galáxia. De um lado, a poderosa Aliança, detentora das mais modernas tecnologias do Universo. Do outro, os terríveis Reavers, selvagens canibais que utilizam táticas de guerrilha para combater o inimigo. Oficialmente, a guerra acabou com a vitória da Aliança, mas os Reavers não desistem jamais e continuam lutando.
É neste cenário de lutas e tensões que a Aliança desenvolve uma nova "arma de guerra": a garota paranormal River, aparentemente uma adolescente comum, mas dona de poderes psíquicos incalculáveis. Porém, seu irmão Simon não quer vê-la transformada em armamento bélico e rapta a menina dos laboratórios da aliança. Em sua fuga desesperada, River e Simon agora só têm uma esperança: pegar uma carona na Serenity, a nave do veterano Capitão Malcolm Reynolds, um homem que conhece todos os caminhos na luta pela sobrevivência. Porém, combatendo ao mesmo tempo a Aliança e os Reavers, o preço da liberdade pode ser alto demais.